Điều gì ảnh hưởng đến thời gian hòa tan của viên thuốc và viên nang? 8 yếu tố từ công thức đến sản xuất

Hai viên thuốc có thể trông gần như giống hệt nhau nhưng lại đi theo những con đường rất khác sau khi nuốt. Khi mọi người tìm kiếm "how long for pills to dissolve", họ thường mong đợi một con số đơn giản. Tuy nhiên, một viên có thể bắt đầu rã ra ngay sau khi tiếp xúc với dịch dạ dày, trong khi viên khác vẫn còn nguyên vẹn cho đến khi đến một môi trường khác trong đường tiêu hóa. Hình thức bên ngoài cho thấy rất ít về điều gì kiểm soát sự khác biệt.

Bên trong mỗi sản phẩm là một cấu trúc được thiết kế có chủ đích. Lực nén viên nén thay đổi các khoảng rỗng mà chất lỏng phải đi qua. Vật liệu vỏ nang và độ ẩm của vỏ ảnh hưởng đến cách một viên nang cứng phản ứng. Lớp bao viên, tá dược kết dính, chất rã, đặc tính hạt và vật liệu chứa trong nang quyết định điều gì xảy ra sau khi cấu trúc bên ngoài bắt đầu mở ra.

Do đó, thời gian hòa tan của thuốc dạng viên và viên nang được định hình xuyên suốt toàn bộ quá trình của sản phẩm, từ công thức và quá trình nén viên hoặc đóng nang cho đến bao phim, bảo quản, đóng gói và các điều kiện gặp phải sau khi nuốt.

Không có một chiếc đồng hồ duy nhất bắt đầu khi bạn nuốt

Mọi người thường mong đợi một câu trả lời đơn giản: mười phút, hai mươi phút, có thể một giờ. Nhưng câu trả lời hữu ích thì không gọn gàng như vậy. Một sản phẩm sau khi nuốt có thể trước tiên mềm ra, tách ra, trương nở, hoặc cho phép chất lỏng đi qua các lỗ vi mô trước khi hoạt chất của nó bắt đầu đi vào dung dịch.

Trình tự đó tạo ra ba mốc riêng biệt:

Việc vỏ nang mở ra không phải là vạch đích, và việc viên thuốc biến mất không phải bằng chứng rằng mọi thành phần đã đi vào dung dịch. Thiết kế giải phóng dự kiến kiểm soát điều xảy ra tiếp theo.

Yếu tố 1: Dạng bào chế quyết định lộ trình đầu tiên

Hãy tưởng tượng một viên nén thông thường, một viên nang cứng và một viên nang mềm được đặt cạnh nhau. Viên nén là một khối các hạt được nén chặt. Viên nang cứng là vỏ hai mảnh chứa bột, hạt hoặc pellet. Viên nang mềm là một lớp vỏ linh hoạt kín bao quanh chất lỏng hoặc bán rắn. Chúng có thể được nuốt theo cùng một cách, nhưng chất lỏng đi vào bên trong theo ba cấu trúc khác nhau.

Một viên nén thông thường phải được làm ướt bên trong và mất đủ độ bền cấu trúc để vỡ ra. Vỏ viên nang cứng phải được hydrat hóa trước khi lộ phần chứa bên trong. Vỏ viên nang mềm phải mất tính toàn vẹn trong khi vẫn tương thích với vật liệu được niêm kín bên trong.

Các sản phẩm giải phóng biến đổi bổ sung thêm một lộ trình khác. Các dạng bao tan trong ruột được thiết kế để chống lại môi trường axit của dạ dày. Viên nén hoặc viên nang giải phóng kéo dài có thể sử dụng ma trận polymer hoặc các pellet được bao để trải đều sự giải phóng trong thời gian dài hơn. Sự khởi đầu chậm không tự động là một lỗi; đôi khi đó là mục đích cốt lõi của sản phẩm.

Các loại viên nang và viên nén rất quan trọng, nhưng tên gọi của chúng không tiết lộ toàn bộ dòng thời gian.

Yếu tố 2: Công thức bào chế có thể tiếp tục hoạt động sau khi vỏ đã mở

Hãy hình dung một viên nang cứng mà vỏ đã mở. Bột bên trong không lập tức trở thành dung dịch. Các hạt mịn có thể thấm ướt và phân tán dễ dàng, cũng có thể vón cục, nổi lên hoặc vẫn khó hòa tan. Các pellet có lớp bao có thể vẫn nguyên vẹn vì chúng được thiết kế để giải phóng muộn hơn.

Các công thức viên nén gặp vấn đề tương tự. Tá dược độn, chất kết dính, chất bôi trơn và chất rã đều có vai trò trong sản xuất, nhưng sự cân bằng của chúng làm thay đổi cách viên thành phẩm tương tác với chất lỏng. Chất rã giúp phân rã, chất kết dính tạo độ bền, và chất bôi trơn quá mức hoặc phân bố không đều có thể ảnh hưởng đến khả năng thấm ướt.

Kích thước hạt, độ hòa tan của thành phần, cấu trúc hạt và khả năng thấm ướt có thể vẫn là yếu tố giới hạn ngay cả sau khi dạng bào chế đã bị phá vỡ về mặt vật lý. Đây là lý do tại sao hai viên nang có cùng vỏ có thể tạo ra các hồ sơ hòa tan khác nhau, và tại sao một viên nén rã nhanh không nhất thiết giải phóng mọi thành phần với cùng tốc độ.

Yếu tố 3: Lực nén viên nén thay đổi các đường đi ẩn bên trong

Trước khi nén viên, công thức là một hỗn hợp bột hoặc hạt rời. Sau khi nén viên, nó phải chịu được quá trình đẩy ra khỏi khuôn, bao phim, đóng gói, vận chuyển và xử lý nhưng vẫn cho phép chất lỏng đi vào.

Lực nén viên thay đổi mức độ các hạt được sắp xếp chặt đến đâu và còn lại bao nhiêu khoảng rỗng bên trong khối nén. Tăng lực nén có thể làm viên chắc hơn, nhưng mối quan hệ không phải là quy tắc đơn giản "càng cứng càng chậm". Hành vi của chất rã, thời gian lưu, dụng cụ máy dập viên, đặc tính công thức và chất bôi trơn cũng ảnh hưởng đến kết quả.

Người vận hành theo dõi khối lượng viên, độ dày, độ cứng của viên nén, độ mài mòn, độ rã và độ hòa tan. Một máy dập viên nén phải duy trì cửa sổ nén viên đã được thẩm định trong suốt các mẻ chạy dài, khởi động lại và thay đổi dụng cụ. Hàng nghìn viên phải hoạt động nhất quán.

Yếu tố 4: Vỏ nang và phần chứa phải cùng tồn tại hài hòa

Một viên nang cứng có thể đạt đúng kích thước khi sản xuất nhưng vẫn trở nên có vấn đề sau khi bảo quản không phù hợp. Độ ẩm quá cao có thể làm mềm vỏ. Độ ẩm quá thấp có thể làm một số loại vỏ trở nên giòn. Vật liệu chứa hút ẩm có thể trao đổi độ ẩm với vỏ sau khi đóng nang, dần dần làm thay đổi trạng thái của cả hai.

Vỏ gelatin và HPMC có các đặc tính vật liệu khác nhau. Lựa chọn có thể phụ thuộc vào khả năng tương thích công thức, môi trường sản xuất, yêu cầu thị trường và điều kiện bảo quản. Câu hỏi quan trọng không phải là loại vỏ nào luôn nhanh hơn, mà là liệu vỏ, phần chứa, quy trình và bao bì có hoạt động như một hệ thống hay không. Một so sánh tập trung giữa viên nang gelatin và viên nang chay cung cấp thêm chi tiết về lựa chọn đó.

Phần "quá trình đóng nangThêm các biến sản xuất có thể đo lường: khối lượng nạp, mật độ bột, phân bố hạt pellet, chất lượng đóng kín, hư hại vỏ nang và tỷ lệ loại bỏ. Nếu một nang bị nạp thiếu, đóng không kín, bị nứt hoặc tiếp xúc với độ ẩm không phù hợp, vấn đề không còn chỉ mang tính hình ảnh. Độ đồng nhất liều, độ ổn định bảo quản và hiệu suất giải phóng đều có thể bị ảnh hưởng.

Yếu tố 5: Một lớp phủ mỏng có thể thay đổi toàn bộ đích đến

Một lớp phủ có thể gần như không nhìn thấy, nhưng nó có thể quyết định liệu chất lỏng đến lõi viên nén ngay lập tức hay muộn hơn nhiều. Lớp bao phim thông thường có thể cải thiện khả năng thao tác, nhận dạng và che mùi vị. Lớp bao tan ở ruột được thiết kế để chịu được axit và giải phóng trong môi trường có độ pH cao hơn. Các hệ giải phóng kéo dài có thể kiểm soát cách nước đi vào ma trận hoặc cách các pellet đã được bao phủ giải phóng thành phần bên trong.

Tốc độ phun, kích thước giọt, chuyển động giường viên, khí đầu vào, nhiệt độ sản phẩm, quá trình sấy, quá trình đóng rắn và mức tăng khối lượng lớp phủ phải luôn nằm trong một khoảng vận hành trong suốt mẻ sản xuất.

Khi các điều kiện đó lệch khỏi phạm vi, khuyết tật bao phim viên néncó thể xuất hiện dưới dạng dính, bề mặt thô ráp, hư hại cạnh, nứt hoặc màu sắc không đồng đều. Một số khuyết tật có thể nhìn thấy; sự không đồng đều trong kiểm soát giải phóng có thể cần thử nghiệm để phát hiện. Máy bao phim viên nén có thể duy trì việc phun, trộn và sấy ổn định, nhưng không thể khắc phục một công thức bao phủ không phù hợp.

Không nên nghiền, nhai hoặc mở các sản phẩm giải phóng biến đổi trừ khi nhãn sản phẩm hoặc chuyên gia y tế có trình độ xác nhận rằng việc đó là phù hợp. Việc phá vỡ cấu trúc cũng có thể phá vỡ thiết kế giải phóng dự kiến.

Yếu tố 6: Dạ dày không phải là một cốc thí nghiệm trong phòng lab

Trong phòng thí nghiệm hòa tan, kỹ thuật viên có thể kiểm soát môi trường, nhiệt độ, độ khuấy, thiết bị và thời điểm lấy mẫu. Dạ dày con người thay đổi hình dạng, chứa các thể tích dịch và thức ăn khác nhau, và di chuyển nội dung bằng các co bóp cơ học. Một dạng bào chế có thể nằm ở vị trí khiến nó đi ra khỏi dạ dày nhanh hơn hoặc ở xa hơn.

Một mô hình dạ dày tính toán của Johns Hopkins đã tạo ra một ví dụ đáng chú ý. Trong mô phỏng, một viên thuốc được giải phóng gần cửa ra ở vị trí bên phải hòa tan nhanh hơn khoảng 2,3 lần so với ở vị trí thẳng đứng. Các thời gian mô hình được báo cáo xấp xỉ 10 phút cho vị trí bên phải, 23 phút cho tư thế thẳng đứng và hơn 100 phút cho vị trí bên trái.

Những con số này không phải hướng dẫn dùng thuốc chung. Chúng đến từ một mô hình máy tính. Giá trị của chúng nằm ở mức độ tương phản: hình học dạ dày, trọng lực, nhu động, dịch, thức ăn và quá trình vận chuyển có thể thay đổi môi trường xung quanh một dạng rắn đã được nuốt.

Đó cũng là lý do vì sao thả một viên thuốc vào một cốc nước không thể dự đoán hành vi của nó trong cơ thể. Cốc nước không tái tạo pH sinh lý, enzyme, chuyển động dạ dày, quá trình làm rỗng dạ dày hoặc một phương pháp hòa tan đã được thẩm định.

Yếu tố 7: Bảo quản có thể thay đổi sản phẩm trước khi sử dụng

Câu chuyện hòa tan có thể bắt đầu từ nhiều tháng trước khi nuốt. Một lọ được niêm phong dưới điều kiện kiểm soát; một lọ khác được mở nhiều lần trong môi trường ẩm. Nhãn của chúng giống nhau, nhưng vỏ nang, bột và lớp phủ trải qua các môi trường khác nhau.

Độ ẩm có thể làm mềm vỏ nang, góp phần gây giòn sau khi mất ẩm, ảnh hưởng đến độ chảy của bột hoặc làm hỏng viên nén nhạy ẩm. Nhiệt có thể ảnh hưởng đến tính tương thích giữa vỏ và nhân cũng như tình trạng lớp phủ. Những thay đổi có thể đủ tinh vi khiến người tiêu dùng không thể nhận biết bằng mắt thường.

Bao bì bảo vệ nhiều hơn vẻ bề ngoài. Một quyết định về "cách đóng gói nang xem xét vật liệu rào cản, độ kín, vận chuyển và hạn sử dụng. Một "máy đóng vỉ niêm phong từng đơn vị riêng lẻ, trong khi hệ thống chai sử dụng nắp đóng và màng seal cảm ứng.

PVC-Alu, các màng ghép có khả năng cản cao hơn, vỉ Alu-Alu và chai không cung cấp mức bảo vệ giống nhau. Bao bì không thể sửa chữa một công thức yếu, nhưng hiệu suất rào cản kém có thể làm suy yếu một sản phẩm đã đạt thử nghiệm hòa tan khi rời nhà máy.

Yếu tố 8: Sản xuất phải biến một kết quả tốt thành một lô có thể lặp lại

Sản xuất thương mại phải lặp lại hành vi dự kiến trên hàng nghìn hoặc hàng triệu đơn vị trong khi nguyên liệu thô, điều kiện máy móc và thời gian vận hành tạo ra biến thiên.

Đối với viên nén, chuỗi bao gồm chuẩn bị hạt, trộn, bôi trơn, dập viên, loại bụi, bao phim, kiểm tra và đóng gói. Đối với nang cứng, bao gồm lưu trữ vỏ nang, cấp bột hoặc pellet, kiểm soát khối lượng nạp, đóng nang, kiểm tra và đóng gói. Một sự lệch nhỏ ở nhiều giai đoạn có thể tạo ra khác biệt đáng kể cho cả lô.

Thử nghiệm độ rã và độ hòa tan trả lời các câu hỏi khác nhau. Độ rã ghi nhận sự phân rã vật lý trong điều kiện xác định. Độ hòa tan đo lượng hoạt chất đi vào dung dịch tại các thời điểm xác định. Hướng dẫn của FDA coi thử nghiệm độ hòa tan là công cụ cho tiêu chuẩn sản phẩm, so sánh hồ sơ, kiểm soát chất lượng liên tục và đánh giá một số thay đổi trong sản xuất.

PThiết bị sản xuất giúp duy trì cửa sổ quy trình đã thiết lập. Nó không thay thế phát triển công thức hoặc thử nghiệm đã thẩm định. Thời gian hòa tan viên và nang ổn định đến từ việc kết nối kiến thức vật liệu, dập viên hoặc đóng nang, bao phim, kiểm tra, đóng gói và dữ liệu chất lượng. Đây cũng là nơi hỗ trợ thiết bị thực tế trở nên quan trọng: Guangdong Rich Packing Machinery Co., Ltd. dựa trên 29 năm kinh nghiệm chạy thử và đào tạo ở nước ngoài khi hỗ trợ các dự án sản xuất và đóng gói dạng rắn.

Kết luận

Hai viên thuốc trông giống nhau có thể khác nhau ở hầu hết mọi cấp độ kiểm soát quá trình giải phóng. Một viên có thể chứa công thức phân tán nhanh; viên khác có thể phụ thuộc vào cấu trúc viên đặc, vỏ nang nhạy ẩm, lớp bao tan trong ruột hoặc các pellet đã được bao phủ. Sau đó, dạ dày bổ sung dịch, thức ăn, chuyển động, trọng lực và vận chuyển vào một thiết kế đã được định hình trong quá trình sản xuất.

Không có một đồng hồ đếm giờ chung hữu ích cho mọi viên nén và nang. Người tiêu dùng nên tuân theo nhãn sản phẩm và hướng dẫn chuyên môn. Nhà sản xuất cần một yêu cầu khắt khe hơn: một quy trình tạo ra hồ sơ hòa tan dự kiến một cách nhất quán từ đơn vị đạt chuẩn đầu tiên đến đơn vị cuối cùng.

FCâu hỏi thường gặp

Mất bao lâu để thuốc hòa tan?

Không có một thời gian duy nhất áp dụng cho mọi viên thuốc. Dạng bào chế, công thức, lực nén viên, lớp phủ, điều kiện dạ dày, thức ăn, tư thế, bảo quản và bao bì đều có thể ảnh hưởng đến quá trình. Độ rã có thể xảy ra trước khi hoạt chất hòa tan hoàn toàn, trong khi các sản phẩm bao tan trong ruột và giải phóng kéo dài được thiết kế để giải phóng theo cách khác nhau.

Sự khác biệt giữa độ rã và độ hòa tan là gì?

Sự rã là sự phân rã vật lý của một viên nén hoặc viên nang thành các phần nhỏ hơn. Sự hòa tan xảy ra khi hoạt chất đi vào dung dịch. Một dạng bào chế có thể rã trước khi toàn bộ hoạt chất của nó hòa tan.

Viên nang luôn hòa tan nhanh hơn viên nén phải không?

Không. Vỏ viên nang có thể hút ẩm và hydrat hóa nhanh trong khi phần nhân bên trong hòa tan chậm. Công thức viên nén, độ nén của viên, lớp bao và thiết kế giải phóng cũng rất khác nhau. Thiết kế sản phẩm cụ thể cung cấp thông tin đầy đủ hơn so với chỉ riêng tên dạng bào chế.

Viên nang gelatin và viên nang HPMC có hành vi hòa tan khác nhau không?

Chúng có thể hoạt động khác nhau trong những điều kiện cụ thể. Công thức vỏ, hàm lượng độ ẩm, điều kiện bảo quản, vật liệu nhân và phương pháp thử đều rất quan trọng. Cả hai loại vật liệu đều được sử dụng hiệu quả khi vỏ và công thức được phối hợp phù hợp.

Độ cứng của viên nén có ảnh hưởng đến thời gian hòa tan không?

Độ cứng của viên nén có thể ảnh hưởng đến sự thấm dịch và sự rã, nhưng cũng cần xem xét độ xốp, tá dược rã, chất kết dính, đặc tính hạt, thiết lập lực nén khi dập viên và lớp bao.

Tại sao các viên bao tan trong ruột lại giải phóng muộn hơn?

Lớp bao tan trong ruột được thiết kế để giữ nguyên trong môi trường axit và chỉ giải phóng trong môi trường có độ pH cao hơn. Hành vi chính xác phụ thuộc vào hệ thống bao và thiết kế sản phẩm đã được thẩm định.

Tư thế cơ thể có thể thay đổi cách một viên thuốc hòa tan không?

Một mô hình tính toán về dạ dày cho thấy tư thế cơ thể làm thay đổi vị trí viên thuốc lắng đọng và tốc độ hòa tan của nó trong mô phỏng. Kết quả này cho thấy vai trò của cơ học dạ dày nhưng không phải là một hướng dẫn dùng thuốc mang tính सार्व quát.

Bảo quản và bao bì có thể ảnh hưởng đến sự hòa tan không?

Có. Nhiệt độ, độ ẩm, niêm phong bị hư hỏng, vật liệu rào cản không phù hợp hoặc tương tác giữa vỏ và nhân có thể làm thay đổi viên nén hoặc viên nang trước khi sử dụng. Các nhà sản xuất đánh giá bao bì và độ ổn định cùng với công thức và kiểm soát sản xuất.

Tài liệu tham khảo

1. U.S. Food and Drug Administration - Thử nghiệm hòa tan của các dạng bào chế rắn dùng đường uống giải phóng ngay

   https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/dissolution-testing-immediate-release-solid-oral-dosage-forms

2. Lee JH, Kuhar S, Seo JH, Pasricha PJ, Mittal R. Mô hình tính toán về sự hòa tan thuốc trong dạ dày người: Ảnh hưởng của tư thế và chứng liệt dạ dày đến sinh khả dụng của thuốc

   https://arxiv.org/abs/2201.08736