Yêu cầu dán nhãn dược phẩm: Quy định của FDA, EU & Kiểm soát đóng gói GMP

Một hộp giấy có thể ghi 10 mg trong khi vỉ thuốc bên trong chứa các viên 20 mg, hoặc một lọ thuốc có thể mang hạn sử dụng của lô trước đó. Các yêu cầu về nhãn dược phẩm giải quyết cả thông tin mà bệnh nhân cần và các biện pháp kiểm soát kết nối thông tin đó với đúng loại thuốc.

Các quy định về nhãn của Mỹ và EU khác nhau, nhưng các đội ngũ đóng gói phải đối mặt với cùng một thách thức: khớp các mẫu thiết kế đã được phê duyệt, các thành phần và dữ liệu biến đổi. Phần sau giải thích các quy định của FDA và EU cũng như cách các biện pháp kiểm soát và máy móc GMP áp dụng chúng.

Thông tin nào phải xuất hiện trên nhãn dược phẩm?

Bắt đầu với gói thành phẩm trên tay bạn. Nó có thể bao gồm một bao bì sơ cấp—lọ hoặc vỉ tiếp xúc với thuốc—một hộp giấy bên ngoài, và một tờ hướng dẫn sử dụng. Thông tin bắt buộc của chúng phụ thuộc vào sản phẩm và thị trường đã được phê duyệt; không có mẫu chung trên toàn cầu.

Hầu hết các nhãn dược phẩm giúp người dùng trả lời ba câu hỏi: Đây là thuốc gì? Nên sử dụng thuốc này như thế nào để an toàn? Gói này có thể được truy xuất nguồn gốc không? Bảng giải thích các trường phổ biến, không phải là một danh sách các yêu cầu pháp lý phổ quát.

Số lô và số sê-ri không giống nhau. Tất cả các hộp giấy từ một lô sản xuất có thể dùng chung số lô, trong khi mỗi hộp giấy có thể nhận được một số sê-ri khác nhau theo hệ thống định danh sê-ri áp dụng. Một mã vạch có thể đọc được vẫn có thể được in nhầm trên sản phẩm không đúng.

Để biết định nghĩa về mã, hãy xem hướng dẫn về mã nhãn thuốc của chúng tôi. Ở đây chúng tôi tập trung vào các yêu cầu quản lý và kiểm soát đóng gói.

Các yêu cầu về nhãn dược phẩm của FDA là gì?

Đối với các loại thuốc được bán tại Hoa Kỳ, sự phân biệt đầu tiên là thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn (OTC). Chúng sử dụng các định dạng nhãn khác nhau. 21 CFR Phần 201 quản lý việc dán nhãn thuốc; Phần 211 giải quyết các biện pháp kiểm soát chống nhầm lẫn bao bì. Luôn bắt đầu với nhãn đã được phê duyệt hoặc nhãn hiện hành khác của sản phẩm.

Thuốc kê đơn: hộp giấy không phải là toàn bộ thông tin kê đơn

Thuốc kê đơn cần có thông tin về công dụng, cách dùng, chống chỉ định, cảnh báo và tác dụng phụ. Đối với các sản phẩm nằm trong phạm vi áp dụng, các mục 21 CFR 201.56 và 201.57 quy định nội dung và định dạng của thông tin kê đơn này, bao gồm các phần Điểm nổi bật và Thông tin kê đơn đầy đủ.

Toàn bộ tài liệu kê đơn không thuộc về nhãn lọ thuốc. Bao bì vật lý có các yêu cầu riêng của nó; các đội ngũ kiểm soát nhãn bao bì, hộp giấy và tài liệu thông tin kê đơn một cách riêng biệt.

Hãy tưởng tượng một nhà sản xuất cung cấp cùng một loại viên nén với hàm lượng 10 mg và 20 mg. Các hộp giấy có thể trông giống nhau và cả hai kích thước vỉ đều có thể vừa với một máy đóng hộp. Trước khi chạy đơn hàng 10 mg, đội ngũ phải xác nhận rằng màng nhôm ép vỉ, hộp giấy và tờ hướng dẫn sử dụng đều thuộc về quy cách 10 mg. Một hộp giấy 10 mg được in hoàn hảo chứa vỉ 20 mg vẫn là bao bì sai. Chỉ riêng việc kiểm tra máy in sẽ không phát hiện ra điều này.

Thuốc không kê đơn (OTC): nội dung của bảng Thông tin về thuốc (Drug Facts)

Hầu hết các loại thuốc không kê đơn (OTC) tại Hoa Kỳ đều sử dụng bảng Thông tin thuốc được tiêu chuẩn hóa. Quy định 21 CFR 201.66 thiết lập các phần tiêu chuẩn hóa của bảng này, bao gồm Hoạt chất (Active ingredient), Mục đích (Purpose), Công dụng (Uses), Cảnh báo (Warnings), Hướng dẫn sử dụng (Directions), Thông tin khác (Other information), và Tá dược (Inactive ingredients), tùy thuộc vào các quy định và ngoại lệ hiện hành.

Hãy xem xét hai hộp thuốc cảm có nhãn hiệu gần như giống hệt nhau nhưng có các thành phần hoạt tính hoặc hướng dẫn sử dụng khác nhau. Thiết kế cũ có thể mang đúng mã số lô nhưng lại sai phần cảnh báo. Do đó, việc kiểm tra bao bì phải xác định được phiên bản Thông tin Thuốc (Drug Facts) đã được phê duyệt, chứ không chỉ đơn thuần là xác nhận rằng một nhãn nào đó đã được dán lên. Không áp dụng mẫu OTC cho thuốc kê đơn.

Mã vạch thuốc và định danh sản phẩm DSCSA là khác nhau

Các quy tắc về mã vạch là riêng biệt. Tiêu chuẩn 21 CFR 201.25 áp dụng cho các loại thuốc theo toa được chỉ định, sản phẩm sinh học và một số loại thuốc không kê đơn dùng trong bệnh viện, với các ngoại례 và miễn trừ. Đối với các sản phẩm thuộc phạm vi điều chỉnh, quy tắc này thường yêu cầu mã vạch tuyến tính chứa Mã Số Thuốc Quốc Gia (NDC) phù hợp.

Đạo luật An ninh Chuỗi Cung ứng Thuốc (DSCSA) liên quan đến việc nhận dạng sản phẩm có gắn số sê-ri và truy xuất nguồn gốc đối với các gói thuốc theo toa và thùng đồng nhất thuộc phạm vi điều chỉnh. Nó khác với việc tạo mã vạch theo Phần 201. Hãy chỉ định dữ liệu, định dạng và điểm xác minh bắt buộc của từng thiết bị mã hóa; nếu không, máy quét có thể đọc nhầm mã.

Các yêu cầu dán nhãn dược phẩm của EU là gì?

Các quy định của EU phân biệt bao bì ngoài, bao bì trực tiếp và tờ hướng dẫn sử dụng. Chỉ thị 2001/83/EC, đặc biệt là các Điều 54–63, mô tả các chi tiết chính, cách trình bày và quy tắc ngôn ngữ. Các mẫu EMA QRD giúp bố trí văn bản được phê duyệt nhưng không thay thế luật pháp.

Hộp đựng bên ngoài và bao bì trực tiếp mang thông tin khác nhau

Theo Điều 54, bao bì ngoài—hoặc bao bì trực tiếp khi không có bao bì ngoài—phải hiển thị các chi tiết cụ thể. Những chi tiết này bao gồm nhận dạng sản phẩm, thông tin về thành phần và cách dùng có liên quan, hàm lượng, các cảnh báo áp dụng, hạn sử dụng, số lô và chi tiết ủy quyền. Thiết kế tác phẩm nghệ thuật phải khớp với sản phẩm và thị trường đã được ủy quyền.

Điều 55 sau đó đề cập đến bao bì trực tiếp. Các hộp bìa cung cấp nhiều không gian in hơn màng vỉ, vốn cũng mang các tính năng niêm phong và cắt. Đối với các vỉ đủ điều kiện được bao bọc trong hộp ngoài, Điều 55(2) cho phép tập hợp các chi tiết ngắn hơn, bao gồm tên thuốc, chủ sở hữu giấy phép lưu hành, hạn sử dụng và số lô. Đừng cho rằng bộ rút gọn tương tự là đủ cho một vỉ được bán mà không có hộp ngoài.

Duy trì các mẫu thiết kế hộp và màng nhôm riêng biệt nhưng có liên kết với nhau. Đối với thị trường mới, hãy kiểm tra xem màng nhôm, tờ hướng dẫn sử dụng và ngôn ngữ có cần phải thay đổi hay không.

Tờ hướng dẫn sử dụng, ngôn ngữ và chữ nổi Braille là một phần của công việc đóng gói

Tờ hướng dẫn sử dụng là một thành phần được quản lý. Các Điều 58–59 đề cập đến việc liệu có cần tờ hướng dẫn sử dụng trong bao bì hay không và nó phải chứa những gì, tuân theo các điều kiện hiện hành; Các Điều 56 và 56a đề cập đến cách trình bày và chữ nổi Braille, và Điều 63 đề cập đến các yêu cầu về ngôn ngữ thị trường và các trường hợp ngoại lệ.

Trên một dây chuyền đóng hộpphục vụ một số thị trường EU, hai tờ hướng dẫn sử dụng có thể được gấp lại có kích thước hoàn toàn giống nhau. Cảm biến sự hiện diện xác nhận việc chèn vào, chứ không nhất thiết xác định đó là tiếng Đức hay tiếng Pháp. Việc kiểm tra nhận dạng và phát hành vật liệu được kiểm soát giải quyết rủi ro này. Mẫu chú giải QRD dành cho người dùng hiện tại của EMA, phiên bản 10.4, là một tài liệu tham khảo hữu ích khi chuẩn bị bản thiết kế này.

Những hộp thuốc nào cần có Mã Data Matrix của EU và thiết bị chống giả mạo?

Không phải mọi loại thuốc bán ở EU đều cần mã hóa sê-ri. Điều 54a và Quy định ủy quyền của Ủy ban (EU) 2016/161 thiết lập các yêu cầu về tính năng an toàn đối với các loại thuốc nằm trong phạm vi của chúng, với các hạng mục bao gồm, loại trừ và ngoại lệ được xác định rõ. Các hộp thuốc thuộc phạm vi thường yêu cầu một mã định danh duy nhất và một thiết bị chống giả mạo.

Mã định danh duy nhất bao gồm mã sản phẩm, số sê-ri, số lô, ngày hết hạn và số quốc gia bổ sung nếu có. Nó sử dụng mã 2D Data Matrix, thường nằm trên hộp các-tông bên ngoài nếu có.

Dây chuyền phải nhận dữ liệu sê-ri, in dữ liệu đó lên hộp các-tông chính xác, xác minh nội dung và chất lượng, đồng thời quản lý các mã định danh bị loại bỏ. Điều 6 của Quy định 2016/161 đề cập đến chất lượng in; quy định này không nên được coi là thông số kỹ thuật chung cho mọi máy quét hoặc loại thuốc.

Các yêu cầu này thay đổi như thế nào đối với vỉ bấm, lọ và hộp giấy?

Cùng một thông tin tạo ra các rủi ro khác nhau trên lá nhôm vỉ bấm, nhãn lọ và hộp giấy. Dây chuyền phải kiểm soát các thành phần nhận diện từng gói sản phẩm.

Lá nhôm vỉ bấm: rủi ro thường bắt đầu trước khi in mã

Một máy đóng gói vỉ bấm tạo hình hoặc cấp các ô chứa, nạp viên nén hoặc viên nang vào đó, và hàn kín chúng bằng vật liệu màng bọc. Nếu cuộn lá nhôm in sẵn bị lắp sai, mọi vỉ đã hàn kín đều có thể hiển thị sai tên sản phẩm hoặc hàm lượng ngay cả khi quy trình hàn kín đạt chuẩn kỹ thuật.

Trước khi khởi động, hãy xác minh nhận dạng của lá nhôm; sau đó kiểm tra độ đăng ký và dữ liệu số lô/hạn sử dụng trên các vỉ được chấp nhận đầu tiên và theo các khoảng thời gian xác định. Kiểm tra sự hiện diện của sản phẩm giúp phát hiện các ô trống; bản thân tính năng đó không xác minh rằng đã sử dụng đúng mẫu thiết kế lá nhôm. Máy đóng hộp ở công đoạn sau vẫn phải khớp sản phẩm với hộp.

Lọ: khớp nhãn với sản phẩm đã được đóng vào lọ

Trên một dây chuyền đếm và đóng lọ viên nén hoặc viên nang, trình tự có thể là đếm, đóng đầy, siết nắp, hàn kín cảm ứng, dán nhãn và in mã. Khớp kích thước lọ, cuộn nhãn và công việc in mã với đơn hàng.

Một máy dán nhãn lọ tròn có thể dán nhãn bao quanh hoặc dán một phần, nhưng việc định vị chính xác không xác lập được nhận dạng sản phẩm. Các bước kiểm tra lọ/mã SKU, đầu đọc nhãn hoặc hệ thống OCR/OCV ở công đoạn sau có thể thích hợp tùy thuộc vào sản phẩm và thiết bị đã lắp đặt. Kiểm tra xem các đường cong, đường nối và hiện tượng phản xạ ảnh hưởng như thế nào đến khả năng đọc.

Hộp giấy: một số thành phần chính xác phải tạo nên một gói hoàn chỉnh đúng

Một máy đóng hộp dược phẩm có thể cho vỉ hoặc lọ vào, thêm tờ hướng dẫn sử dụng và đóng hộp giấy. Các thành phần chính xác vẫn có thể thuộc về các đơn hàng khác nhau. Do đó, máy đóng hộp cần có vật liệu sản phẩm và hộp giấy được nhận diện rõ ràng, kiểm tra tờ hướng dẫn đáng tin cậy, xác minh số lô/hạn sử dụng và xác nhận việc loại bỏ các gói không khớp.

Đây là các biện pháp kiểm soát kỹ thuật, không phải là tính năng bắt buộc phổ biến của máy móc.

GMP Ngăn Ngừa Lỗi Dán Nhãn Dược Phẩm Như Thế Nào?

GMPbản thiết kế đã được phê duyệt vào quy trình sản xuất được kiểm soát. Tại Hoa Kỳ, các điều 21 CFR 211.122 và 211.125 đề cập đến vật liệu đóng gói và dán nhãn cũng như việc cấp phát; các điều 211.130 và 211.134 đề cập đến việc kiểm soát dây chuyền đóng gói và kiểm tra gói thành phẩm. Phần I, Chương 5 của GMP EU cũng tương tự đề cập đến vật liệu in ấn, giải tỏa dây chuyền, in đè và kiểm tra trong quá trình sản xuất.

Tại sao việc chuyển đổi loại sản phẩm là một biện pháp kiểm soát dán nhãn quan trọng

Quay lại ví dụ 10 mg/20 mg. Công việc 20 mg hoàn thành và nhóm chuẩn bị máy để sản xuất 10 mg. Còn lại một hộp trong băng chứa; máy in vẫn lưu lô trước; một cuộn màng dự phòng nằm bên cạnh dây chuyền. Bất kỳ thứ nào trong số này đều có thể tạo ra một gói hàng bị dán nhãn sai.

Một giải phóng dây chuyền loại bỏ các sản phẩm, nhãn, hộp, màng nhôm, tờ hướng dẫn sử dụng, mẫu mã, và hồ sơ không phù hợp trước đó ra khỏi khu vực làm việc. Sau đó, nhóm tiến hành cấp phát và kiểm tra các thành phần 10 mg đã được phê duyệt, thiết lập lại công việc in ấn, xác minh công thức dây chuyền mới, và lập tài liệu về việc giải phóng. Việc này giúp ngăn ngừa sự nhầm lẫn trước khi chúng đến khâu kiểm tra cuối cùng.

Những gì nhóm kiểm tra trước, trong, và sau quá trình chạy

Tuân theo một lệnh đóng gói từ khâu chuẩn bị đến khi xuất xưởng:

1. Phê duyệt và cấp phát nguyên vật liệu. So sánh hình ảnh mẫu của hộp, nhãn, màng nhôm, và tờ hướng dẫn với hướng dẫn đóng gói gốc hoặc của lô. Xác nhận hàm lượng, kích thước quy cách đóng gói, ngôn ngữ, phiên bản, và số lượng.
2. Làm sạch và thiết lập dây chuyền. Loại bỏ các thành phần của công việc trước đó. Tải công thức sản phẩm chính xác cùng với số lô, hạn sử dụng, và các dữ liệu biến đổi khác đã được ủy quyền.
3. Kiểm tra các gói đạt yêu cầu đầu tiên. Kiểm tra nội dung vật lý, nhận diện hộp/màng nhôm/nhãn, bản in đọc được, và dữ liệu được mã hóa nếu có. Ghi lại kết quả.
4. Giám sát quá trình sản xuất. Kiểm tra việc in đè và tính đầy đủ của bao bì. Khi lắp đặt các thiết bị đọc, camera, hoặc thiết bị loại bỏ, hãy xác minh chức năng của chúng theo quy trình được phê duyệt và tại các thời điểm xác định.
5. Kiểm soát sản phẩm phế loại và điều tra các điểm khác biệt. Giữ các gói bị lỗi ra khỏi sản phẩm đạt chuẩn và kiểm soát mọi hành động đưa trở lại quy trình. Điều tra các sự sai lệch không rõ nguyên nhân về vật liệu hoặc số lượng.
6. Đóng lô. Đối chiếu nhãn nếu có, xử lý đúng cách các vật liệu có mã số lô chưa sử dụng, kiểm tra các gói thành phẩm đại diện, và hoàn thành hồ sơ đóng gói để bộ phận chất lượng xem xét.

Đối chiếu nhãn là việc so sánh số lượng nhãn được cấp phát, đã sử dụng, và đã trả lại hoặc được giải trình theo cách khác nhằm phát hiện ra các tổn thất hoặc sự nhầm lẫn không rõ nguyên nhân. 21 CFR 211.125 quy định việc miễn trừ đối chiếu cụ thể đối với một số loại nhãn cắt hoặc nhãn cuộn khi đáp ứng các điều kiện kiểm tra 100% bắt buộc của chúng; điều này không loại bỏ các nhiệm vụ kiểm soát nhãn khác.

Hệ thống thị giác hữu ích khi lỗi có thể được phát hiện một cách đáng tin cậy—ví dụ: thiếu nhãn, sai mã sản phẩm, hoặc lỗi Data Matrix. Hệ thống này không thể phê duyệt bản thảo thiết kế, dọn sạch vật liệu cũ, hay thay thế việc đánh giá chất lượng. GMP không yêu cầu một bố trí camera phổ quát duy nhất.

Máy Đóng Gói và Phương Pháp In Nào Giúp Áp Dụng Các Biện Pháp Kiểm Soát Này?

Việc lựa chọn thiết bị bắt đầu từ các rủi ro đóng gói. Một máy dán nhãn dược phẩm đặt nhãn lên vật chứa; hệ thống mã hóa bổ sung thông tin biến đổi; hệ thống kiểm tra kiểm tra các đặc điểm đã xác định; và máy đóng hộp kết hợp các thành phần cuối cùng lại với nhau. Thuật ngữ chung “máy dán nhãn dược phẩm” che giấu những điểm khác biệt đó.

Chọn máy in mã cho vật liệu đóng gói và thông tin

Một máy in mã số lô hoặc máy in nhãn dược phẩm có thể đánh dấu lên nhãn được in sẵn, hộp bìa cứng, màng, hoặc màng nhôm. Lựa chọn giữa:

• Công nghệ in phun nhiệt (TIJ) tạo ra văn bản và mã vạch nhỏ gọn, độ phân giải cao trên các bề mặt tương thích. Hãy kiểm tra độ bám dính và độ tương phản của mực trên lớp phủ của thùng carton hoặc nhãn thực tế.
• Công nghệ in phun liên tục (CIJ) áp dụng các dấu vết không tiếp xúc lên các bao bì đang chuyển động và một loạt các vật liệu. Hãy kiểm tra tính phù hợp của mực, thời gian khô và công tác bảo trì cần thiết cho kế hoạch sản xuất dự kiến.
• Công nghệ in truyền nhiệt (TTO) truyền bản in biến đổi lên các màng linh hoạt hoặc vật liệu dạng cuộn tương thích. Sự phù hợp của công nghệ này phụ thuộc vào ruy-băng, vật liệu nền và bố cục in ấn.
• Công nghệ khắc laser tạo ra dấu vết bằng cách tương tác với vật liệu nền thay vì lắng đọng mực. Hãy xác nhận rằng vật liệu phản ứng an toàn và mang lại độ tương phản dễ đọc mà không làm hỏng bao bì.

TIJ có thể phù hợp với hộp carton trong khi TTO phù hợp với màng tương thích. Không có phương pháp nào vốn dĩ "tuân thủ GMP hơn"; hãy kiểm tra vật liệu nền, tốc độ và chất lượng bản in thực tế.

Kết nối hệ thống kiểm tra với quyết định loại bỏ thực tế

Một hệ thống kiểm tra bằng tầm nhìn có thể kiểm tra sự hiện diện của nhãn, nhận diện tác phẩm nghệ thuật, OCR/OCV của văn bản số lô, hoặc nội dung mã vạch/Data Matrix. Thiết bị đọc mã vạch cơ bản cho bạn biết liệu nó có thể giải mã một ký hiệu hay không; hệ thống xác thực mã vạch có thể đánh giá chất lượng mã in liên quan dựa trên một tiêu chuẩn đã định. Cả hai đều phụ thuộc vào công thức kiểm tra chính xác.

Một tiếng còi báo động mà không có hành động loại bỏ được xác nhận có thể bỏ lại một hộp carton lỗi trong đầu ra được chấp nhận. Trong một dây chuyền đóng hộp vỉdây chuyền đóng hộp vỉ hoặc dây chuyền đóng gói chai dược phẩm tích hợp, hãy xác định vị trí kiểm tra, theo dõi sản phẩm loại bỏ, tách biệt gói lỗi và lưu trữ hồ sơ trước khi phê duyệt cấu hình.

Một bảng thông số yêu cầu người dùng (URS) rõ ràng nên nêu rõ sản phẩm, thị trường, các kiểm tra yêu cầu, việc chuyển đổi và hồ sơ chất lượng. Rich Packing có thể xem xét các cấu hình dán nhãn, mã hóa, đóng gói vỉvà máy đóng hộp tự động có thể dựa trên các yêu cầu đó. Nhà sản xuất dược phẩm vẫn chịu trách nhiệm về việc dán nhãn và tính tuân thủ đã được phê duyệt.

Theo dõi từng gói từ tác phẩm nghệ thuật đã được phê duyệt đến khi chấp nhận hoặc từ chối. Duy trì mối liên kết giữa danh tính, dữ liệu in và các thành phần của gói để các lỗi được phát hiện trước khi xuất xưởng.

Các câu hỏi thường gặp

Tài liệu tham khảo

1. US eCFR — 21 CFR Part 201: Ghi nhãn thuốc và 21 CFR Part 211: GMP.

2. EUR-Lex — Directive 2001/83/EC.

3. EUR-Lex — Commission Delegated Regulation (EU) 2016/161.

4. EMA — Biểu mẫu Thông tin Sản phẩm Người dùng (QRD).

5. Ủy ban Châu Âu — Hướng dẫn GMP EudraLex Tập 4.